Главное
Авторы построили номограмму для предоперационной оценки риска положительного края резекции после LEEP у пациенток с CIN3. В неё вошли пять предикторов: степень цитологических изменений по жидкостной цитологии (TCT), возраст, ИМТ, множественная ВПЧ-инфекция и паритет. Независимыми предикторами в многофакторном анализе оказались только степень TCT и возраст. Системные маркеры воспаления (в частности, SIRI и NLR) в итоговую модель не вошли. По мнению авторов, это говорит об отсутствии у них независимой прогностической ценности.
Это препринт, рецензирование в журнале он не проходил. Внешней валидации у модели нет, только внутренняя.
Клиническая проблема
CIN3 является непосредственным предшественником рака шейки матки. Без своевременного лечения риск прогрессирования в инвазивную карциному существенно возрастает. LEEP — один из методов первой линии лечения CIN3: вмешательство малоинвазивное и технически несложное. При этом положительный край резекции после LEEP встречается часто: по данным литературы, которые приводят авторы, его частота составляет от 14,4% до 39%.
Положительный край означает возможное неполное иссечение поражения. Он тесно связан с резидуальной болезнью, рецидивом и персистенцией ВПЧ высокого онкогенного риска. Это ведёт к повторным вмешательствам и создаёт для пациентки дополнительную психологическую нагрузку.
Ранее изучалась связь положительного края с возрастом, менопаузальным статусом, результатами цитологии, поражением нескольких квадрантов и инфекцией ВПЧ высокого риска, предлагались и прогностические модели. Однако, как отмечают авторы, большинство таких моделей построены на неоднородных популяциях и опираются в основном на традиционные клинико-патологические факторы. Роль системного воспалительного статуса в них почти не рассматривалась. Системные индексы воспаления показали прогностическую ценность при ряде злокачественных опухолей, но их значение для исходов хирургического лечения преинвазивных поражений шейки матки оставалось неясным.
Дизайн исследования
Это ретроспективное одноцентровое исследование, проведённое в Hubei Provincial Maternal and Child Health Hospital (Китай) в соответствии с Хельсинкской декларацией. Протокол одобрен этическим комитетом учреждения (№ 2026-177-01). От информированного согласия отказались из-за ретроспективного характера работы.
В исследование включены пациентки с гистологически подтверждённой CIN3, перенёсшие LEEP в отделении гинекологии с января 2021 г. по декабрь 2025 г.
Критерии включения
- CIN3, подтверждённая прицельной биопсией шейки матки при кольпоскопии до операции;
- лечение методом LEEP;
- полные клинико-патологические данные: предоперационный общий анализ крови, коагулограмма, липидный профиль, генотипирование ВПЧ и статус краёв резекции после операции.
Критерии исключения
- данные биопсии или визуализации, указывающие на инвазивный рак шейки матки;
- беременность или первые 6 недель после родов;
- конизация или гистерэктомия в анамнезе;
- другие злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, тяжёлая печёночная или почечная недостаточность, острая инфекция;
- длительный приём глюкокортикоидов или иммуносупрессоров;
- отсутствие ключевых данных, без которых анализ невозможен.
Собранные переменные
- Демографические и исходные характеристики: возраст, рост, масса тела, ИМТ (по китайским критериям: дефицит массы тела — менее 18,5 кг/м², норма — 18,5–23,9 кг/м², избыточная масса — 24,0–27,9 кг/м², ожирение — 28,0 кг/м² и более), менопаузальный статус, число беременностей ≥ 3 и число родов ≥ 3.
- Цитология и ВПЧ: жидкостная цитология (TCT) по системе Bethesda (NILM, ASC-US, LSIL, ASC-H, HSIL, AGC). К цитологии высокой степени отнесены ASC-H, HSIL и AGC. При генотипировании ВПЧ учитывали типы 16, 18, 52 и 58, множественную инфекцию и сочетанную инфекцию ВПЧ 16/18.
- Биопсия при кольпоскопии: наивысшая степень CIN по биопсии, поражение желёз и число вовлечённых квадрантов.
- Гематологические показатели (общий анализ крови не ранее чем за 1 неделю до операции): SIRI (нейтрофилы × моноциты / лимфоциты), SII (нейтрофилы × тромбоциты / лимфоциты), NLR, MLR, PLR. Из коагулограммы: тромбиновое время, протромбиновое время, АЧТВ, фибриноген, D-димер.
- Хирургические и патоморфологические параметры: глубина конуса (мм), степень CIN в конусе, статус эндоцервикального, эктоцервикального и стромального краёв.
Конечная точка. Положительным считался край резекции, в котором выявлялась CIN3 или более тяжёлое поражение (эндоцервикальный, эктоцервикальный или стромальный край конуса). Отрицательным — отсутствие CIN3+ во всех краях.
Статистический анализ
Анализ выполнен в R (версия 4.6.0). Пациенток рандомизировали по таблице случайных чисел в соотношении 7:3 на обучающую (n = 961) и валидационную (n = 412) выборки. Сопоставимость выборок по исходным характеристикам проверялась; баланс по категориальным переменным оценивали по стандартизированной разности средних (SMD < 0,1 — хороший баланс).
Размер выборки обосновывали эмпирическим правилом: не менее 10 исходов на каждый кандидатный предиктор. После исключения переменных с долей пропусков более 50% или недоступных в клинической практике осталось 15 кандидатных переменных.
В обучающей выборке сначала выполнялась однофакторная логистическая регрессия. Затем для отбора предикторов с ненулевыми коэффициентами применялась LASSO-регрессия с 10-кратной перекрёстной проверкой (критерий lambda.min). Если по lambda.min не отбиралось ни одной переменной, использовался lambda.1se; если отбора не было и тогда, клинически значимые переменные включались вручную. Отобранные переменные вводились в многофакторную логистическую регрессию с расчётом скорректированных ОШ (aOR) и 95% ДИ. Ради простоты модели число переменных в ней ограничили пятью.
Дискриминационную способность оценивали по AUC ROC-кривой, калибровку — по калибровочным графикам и тесту Хосмера–Лемешова (p > 0,05 — хорошая калибровка), клиническую пользу — с помощью анализа кривых решений (DCA). По итоговой модели построена номограмма: коэффициенты регрессии переведены в баллы по шкале 0–100, суммарный балл пересчитывается в вероятность положительного края. Все тесты двусторонние, уровень значимости p < 0,05.
Результаты
Частота положительного края
Положительный край резекции выявлен у 129 из 1 373 пациенток (9,4%), отрицательный — у 1 244 (90,6%). В обучающей выборке было 90 случаев положительного края из 961, в валидационной — 39 из 412.
Это ниже диапазона 14,4–39%, который авторы приводят по данным литературы.
Обучающая и валидационная выборки значимо не различались по ИМТ, частоте ожирения, инфекции ВПЧ 58, множественной инфекции, поражению желёз по данным предоперационной биопсии и глубине конуса.
Сравнение групп по статусу края (таблица 1)
- Возраст: 40,31 (11,32) против 48,94 (10,20) года в группах с отрицательным и положительным краем соответственно (p < 0,001).
- ИМТ: 22,29 (3,20) против 23,24 (3,05) кг/м² (p = 0,001).
- Постменопауза: 20,3% против 41,1% (p < 0,001).
- Цитология наиболее высокой градации в кодировке авторов (категория 4): 23,4% против 39,5% (общее p для распределения TCT < 0,001).
- SII: 584,50 (414,50) против 667,20 (510,28) (p = 0,036); NLR: 2,43 (1,65) против 2,79 (2,26) (p = 0,026); PLR: 139,41 (52,82) против 151,50 (55,19) (p = 0,014); по MLR различий нет (p = 0,908).
- Глубина конуса: 18,08 (4,39) против 17,76 (4,09) мм (p = 0,436).
- Инфекция ВПЧ 58, множественная инфекция и поражение желёз значимо не различались.
Однофакторный анализ (таблица 2)
С положительным краем значимо ассоциировались: возраст (ОШ 1,07; 95% ДИ 1,05–1,08), ИМТ (ОШ 1,10; 1,04–1,17), менопауза (ОШ 2,77; 1,88–4,05), число беременностей (ОШ 1,20; 1,09–1,32), число родов (ОШ 1,36; 1,15–1,61) и степень TCT (ОШ 1,34; 1,18–1,52), везде p < 0,001. Слабая, но статистически значимая связь получена для NLR (ОШ 1,11; 1,02–1,20; p = 0,015), SII (ОШ 1,00; p = 0,024) и PLR (ОШ 1,00; 1,00–1,01; p = 0,026). Не значимы: ожирение, ВПЧ 58, множественная инфекция (ОШ 0,74; 0,46–1,14; p = 0,188), поражение желёз, MLR и глубина конуса.
LASSO и многофакторная модель
LASSO-регрессия отобрала пять предикторов: степень TCT, возраст, множественную ВПЧ-инфекцию, ИМТ и паритет. Независимыми предикторами в многофакторной логистической регрессии оказались:
Независимые предикторы положительного края
Степень TCT: aOR 1,27 (95% ДИ 1,10–1,48; p = 0,002). Возраст: aOR 1,05 (p < 0,05).
ИМТ, множественная ВПЧ-инфекция и паритет вошли в номограмму, но в многофакторном анализе независимыми предикторами не стали.
Характеристики модели
AUC в валидационной выборке — 0,80. P теста Хосмера–Лемешова — 0,799 в обучающей и 0,463 в валидационной выборке, то есть калибровка хорошая. По DCA модель даёт чистую клиническую пользу в диапазоне пороговых вероятностей.
В приведённом фрагменте статьи нет AUC для обучающей выборки, доверительного интервала для AUC валидационной выборки и конкретного диапазона пороговых вероятностей по DCA.
Ни один системный маркер воспаления (SIRI, SII, NLR, MLR, PLR) не вошёл в итоговую модель. Авторы делают вывод, что независимой прогностической ценности для статуса края резекции у этих показателей нет.
Выводы авторов
По мнению авторов, номограмма на основе предоперационной степени TCT, возраста, ИМТ, множественной ВПЧ-инфекции и паритета точно прогнозирует риск положительного края после LEEP при CIN3 (AUC в валидационной выборке 0,80). Системные маркеры воспаления не являются независимыми предикторами статуса края. Модель может помочь в предоперационной оценке риска и индивидуальном выборе объёма вмешательства.
Ограничения и методологические замечания
1) Препринт без рецензирования. 2) Дизайн ретроспективный и одноцентровый, валидация только внутренняя (случайное разбиение одной когорты), поэтому переносимость модели на другие популяции не доказана. 3) Авторы утверждают, что соотношение «число исходов на переменную» превышает 10. Однако при 15 кандидатных переменных и 129 исходах во всей когорте оно составляет около 8,6, а в обучающей выборке (90 исходов) — около 6. Это повышает риск переобучения. 4) Число переменных в модели было ограничено пятью заранее, а LASSO допускает ручное включение переменных. Отсутствие маркеров воспаления в модели не равносильно доказательству отсутствия их связи с исходом: в однофакторном анализе NLR, SII и PLR были значимы. 5) Множественная ВПЧ-инфекция в однофакторном анализе имела ОШ менее 1 (0,74) и не была значимой, но всё же вошла в номограмму. 6) Цитологию по Bethesda кодировали порядковой шкалой с AGC в качестве наивысшей категории; обоснованность такого ранжирования требует пояснения. 7) Положительный край определялся как CIN3+, поэтому CIN2 в крае исходом не считалась.