Главный вывод
За более чем 20 лет разработки терапевтических противоопухолевых вакцин против ВПЧ-ассоциированного рака шейки матки ни один препарат не был одобрен для клинического применения. Основные неудачи связаны с невоспроизводимостью доклинических результатов в крупных клинических испытаниях III фазы.
Обзор подготовлен на основе материала А.А. Румянцева, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, октябрь 2025
Почему ВПЧ — удобная мишень для вакцинотерапии
Рак шейки матки (РШМ) в абсолютном большинстве случаев развивается на фоне персистирующей инфекции вирусом папилломы человека. Наибольшую онкогенную роль играют 16-й и 18-й типы ВПЧ: они кодируют белки E6 и E7, которые подавляют работу ключевых опухолевых супрессоров — p53 и RB. Когда вирусная ДНК встраивается в геном клетки-хозяина, именно постоянная экспрессия E6 и E7 запускает и поддерживает злокачественную трансформацию. Эти белки стали основной мишенью для разработки терапевтических вакцин — в отличие от профилактических, они призваны не предотвращать заражение, а уничтожать уже существующие опухолевые клетки.
Многообещающие доклинические данные
Ещё в 2002 году группа Li и соавторов продемонстрировала на мышиной модели TC-1 (эпителиальные клетки, трансформированные белками E6 и E7), что иммунизация антигеном E7-mFc способна предотвращать или существенно замедлять опухолевый рост по сравнению с контрольной группой. Позднее Peng и коллеги на той же модели обнаружили синергизм между терапевтической вакцинацией и блокадой PD-1. Многочисленные доклинические работы формировали оптимистичную картину: есть вирус-возбудитель, есть конкретный белок-мишень, есть способ на него воздействовать.
Ключевая проблема
Несмотря на убедительную доклиническую базу, ни одна терапевтическая вакцина против ВПЧ-ассоциированных опухолей за все годы разработки не была внедрена в клиническую практику. Результаты на животных моделях систематически не воспроизводились в крупных клинических исследованиях.
VGX-3100: от надежды к разочарованию
ДНК-вакцина VGX-3100 компании INOVIO, кодирующая гены E6 и E7 ВПЧ 16-го и 18-го типов, долгое время считалась одним из наиболее перспективных кандидатов.
Исследование II фазы (2015, Lancet)
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 167 пациенток с предопухолевыми поражениями шейки матки (CIN2/3) гистопатологическая регрессия дисплазии наблюдалась у 49,5% женщин в группе VGX-3100 против 30,6% в группе плацебо. Через 18 месяцев у 91% ответивших на лечение отсутствовали признаки ВПЧ-инфекции.
Trimble CL et al., Lancet, 2015; долгосрочные данные представлены в 2020 г.
Однако подтверждающее исследование III фазы REVEAL-1 (2021) не достигло первичной конечной точки: частота ответа составила 22,5% в группе вакцины против 11,1% в группе плацебо (p=0,029), что не преодолело заявленный порог статистической значимости p<0,025.
Второе исследование III фазы, REVEAL-2, столкнулось с дополнительными методологическими трудностями. В ходе работы разработчик изменил первичную конечную точку, переключившись на оценку эффективности в биомаркерной подгруппе, определяемой с помощью проприетарного NGS-теста QIAGEN. Эта подгруппа оказалась значительно меньше ожидаемого — всего 21 пациентка в группе препарата и 4 в группе плацебо, — что не позволило получить статистически значимые результаты (ответ 28,6% против 0%, p=0,115). В общей популяции первичная конечная точка была формально достигнута (27,6% против 8,7%, p=0,001), но FDA эти данные не убедили. Программа разработки VGX-3100 фактически свёрнута.
Другие терапевтические вакцины: неутешительные результаты
ADXS11-001
Живая аттенуированная вакцина на основе Listeria monocytogenes, модифицированной для секреции слитого белка HPV16 E7-LLO, была изучена в рандомизированном исследовании II фазы у 109 пациенток с прогрессированием РШМ после химио- и/или лучевой терапии. Медиана общей выживаемости оказалась сопоставимой при монотерапии и в комбинации с цисплатином — 8,8 и 8,3 месяца соответственно. Частота объективного ответа составила 14,7% и 17,1%. Последующее исследование III фазы AIM2CERV было досрочно прекращено по требованию FDA.
VTP-200
Рекомбинантная векторная вакцина VTP-200 в многоцентровом рандомизированном исследовании Ib/II фазы не продемонстрировала статистически значимого преимущества перед плацебо по частоте элиминации ВПЧ. В группе максимальной дозы ChAdOx клиренс ВПЧ через 12 месяцев достигал 60%, но различия с контролем не были значимыми — вероятно, из-за малого размера выборки.
GX-188E при предраке
ДНК-вакцина GX-188E, кодирующая белки E6 и E7, была изучена Choi и соавторами в рандомизированном исследовании II фазы у 73 пациенток с CIN3. Регрессия предопухолевых изменений была достигнута у 52% пациенток через 20 недель. Однако существенный методологический недостаток — отсутствие группы плацебо: рандомизация проводилась лишь между двумя дозовыми уровнями препарата.
Комбинация с иммунотерапией: новые перспективы
Наибольший интерес сегодня вызывает сочетание терапевтических вакцин с ингибиторами контрольных точек иммунитета при распространённом РШМ. Данные нескольких исследований II фазы представлены ниже.
Результаты комбинированных исследований при распространённом РШМ
GX-188E + пембролизумаб (n=65): частота объективного ответа (ЧОО) — 35%, медиана общей выживаемости — 23,8 мес., включая 8,3% полных ответов. Примечательно, что активность наблюдалась и у PD-L1-негативных пациенток. ISA101 + ниволумаб (n=34): ЧОО — 33%, медиана ОВ — 15,3 мес. Гардасил + синтилимаб (n=13): ЧОО — 54%, 1-летняя ОВ — 61,5%. TG4001 + авелумаб (n=9): ЧОО — 22%.
Данные открытых исследований II фазы, преимущественно без контрольных групп
Особого внимания заслуживает работа Lim и коллег по GX-188E в комбинации с пембролизумабом. При медиане наблюдения 14,7 месяца у 35% из 65 пациенток с распространённым ВПЧ16/18-ассоциированным РШМ был зафиксирован подтверждённый объективный ответ, медиана его длительности составила 12,3 месяца. Активность препарата отмечена и в PD-L1-негативной подгруппе — наиболее сложной для иммунотерапии категории больных.
Необходима осторожность в интерпретации
Все представленные комбинированные исследования являются ранними (II фаза), проведены на малых выборках и, как правило, без контрольных групп. Невозможно разграничить вклад вакцины и ингибитора контрольных точек в наблюдаемый эффект. Для подтверждения клинической пользы необходимы рандомизированные исследования III фазы.
Почему терапевтические вакцины терпят неудачу
Разрыв между доклиническими и клиническими результатами объясняется несколькими факторами. Опухолевое микроокружение у человека существенно отличается от мышиных моделей и обладает мощными иммуносупрессивными механизмами. Кроме того, реальные опухоли гетерогенны, а иммунный ответ у онкологических пациентов часто подавлен предшествующим лечением. Методологические проблемы отдельных исследований — изменение конечных точек, отсутствие контрольных групп, малые выборки — также вносят свой вклад в общую картину неопределённости.
Проблема эта сложна и многогранна... За долгие годы активной разработки ни один препарат данного класса не нашел своего места в клинической практике, несмотря на многочисленные усилия в этой области.
Выводы
История разработки терапевтических вакцин для ВПЧ-ассоциированного рака шейки матки — наглядный пример того, как убедительная биологическая концепция и успехи в лабораторных условиях далеко не всегда транслируются в клиническую эффективность. На сегодняшний день ни одна терапевтическая вакцина не получила регуляторного одобрения. Тем не менее комбинации с ингибиторами контрольных точек иммунитета демонстрируют обнадёживающие сигналы, особенно при распространённом заболевании, и заслуживают дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.
Источник: Румянцев А.А. «Терапевтические вакцины для ВПЧ-ассоциированного рака шейки матки: надежда или разочарование?» — Новости онкологии, 06.10.2025. НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина / RUSSCO. Материал переработан и адаптирован редакцией портала.